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La biologie

La biologie au service de la prise de décision et de la prise en charge thérapeutique

Le concept de thérapies ciblées a émergé face à un constat : la chimiothérapie est un traitement important, utile, mais pas assez spécifique. On sait maintenant, notamment grâce aux recherches sur les gènes à l’œuvre dans le fonctionnement de la tumeur, qu’une seule thérapie ciblée ne suffit pas et qu’il est a priori nécessaire de combiner les thérapies ciblées, les différentes approches thérapeutiques.

L’enjeu des prochaines années : que chaque malade bénéficie de la description la plus complète possible de sa maladie et qu’elle soit traitée de la meilleure façon possible au regard de l’arsenal thérapeutique disponible. Ce, grâce à une médecine de précision moléculaire et prédictive qui, forte des apports de la biologie et de l’oncogénétique, sera plus efficace sur la tumeur et encore mieux supportée par les patientes, avec des impacts concrets et réels en termes de bénéfices (survie, qualité de vie, baisse du nombre de récidives).

 

Des thérapies ciblées à la médecine moléculaire et prédictive

Depuis le début des années 2000, la recherche en cancérologie a vécu une 1ère révolution, marquée par l’arrivée d’une nouvelle génération de médicaments. Ces médicaments sont appelés thérapies ciblées, parce qu’ils ciblent directement, au cœur des cellules cancéreuses, différents types d’altérations et de processus qui leur permettent de survivre, de s’affranchir du système immunitaire, de se disséminer, etc.

Dans un proche avenir, ces thérapies ciblées seront, à coup sûr, affinées, pour parvenir à un niveau de précision supérieur, et systématiquement personnalisées, c’est-à-dire adaptées à la fois au type de cancer du sein à traiter mais aussi aux spécificités mêmes de la tumeur de la patiente prise en charge.

Déjà, se développent des projets axés sur cette médecine moléculaire, prédictive et stratifiée, afin de focaliser l’usage des thérapies ciblées dans des sous-groupes de patientes, définies sur la base d’altérations moléculaires spécifiques possiblement associées à l’efficacité thérapeutique. L’idée : lutter contre les anomalies découvertes, notamment avec de nouvelles combinaisons thérapeutiques plus rationnelles, susceptibles de cibler simultanément plusieurs catégories de cellules et différents mécanismes biologiques.

Actuellement, plusieurs programmes de cette « médecine de précision », dédiés aux cancers du sein métastatiques ainsi qu’à des pathologies récidivantes ou très avancées sont en cours à l’IPC : l’Institut se positionne comme un acteur majeur dans le développement de cette thématique émergente qui est celle de la personnalisation sur les bases moléculaires des décisions thérapeutiques.

 

Les RCP de médecine moléculaire et prédictive

Le développement des Réunions de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) de médecine moléculaire et prédictive est lié à cette réalité. A l’IPC, le dossier de chaque patient, quel que soit sa pathologie, est étudié dès le début de sa prise en charge dans le cadre d’une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP). Tous les spécialistes, oncologues, chirurgiens, radiologues, radiothérapeutes, biopathologistes, etc., se retrouvent pour, ensemble, décider de la stratégie thérapeutique optimale à mettre en œuvre pour ce patient.

Depuis peu, des RCP encore plus multidisciplinaires, appelées RCP de médecine moléculaire et prédictive (RCP MMP), dédiées aux patientes atteintes d’un cancer métastatique ou localement avancé, réfractaire aux médicaments classiques, sont organisées. Outre les données cliniques et biologiques habituellement discutées, ces RCP d’un nouveau genre intègrent, grâce à la carte d’identité individuelle de la tumeur de chaque patiente, les nouvelles données et compétences de médecine moléculaire : anomalies génomiques spécifiques, discussions des anomalies les plus caractéristiques, connaissance des médicaments ou essais disponibles permettant de cibler cette ou ces anomalies. Il s’agit d’une véritable dissection moléculaire de la maladie afin de trouver le traitement le mieux adapté.

L’objectif consiste en effet, lors de la prise de décision thérapeutique, et pour une meilleure efficacité dans la lutte contre la maladie, à prendre en compte à la fois les dernières connaissances en matière de médecine moléculaire et les spécificités moléculaires propres à la métastase de la patiente.
Depuis leur mise en place, ces RCP MMP ont permis de traiter 934 dossiers de tumeurs solides.

 

Pour les patientes, de plus en plus de bénéfices

En pratique, suite à la découverte du rôle de l’oncogène HER2, dès le début des années 2000, la prescription de trastuzumab / Herceptin® en association avec la chimiothérapie a permis de considérablement améliorer la survie des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif. Rapidement, dès 2005, ce traitement a également été administré pour des cancers du sein localisés HER2-positifs, en combinaison avec les traitements standards, avec une augmentation de la survie de 10 % en valeur absolue.

Depuis, d’autres traitements anti-HER2 ont émergé. En cas de cancer du sein métastatique HER2 positif résistant à l’Herceptin®, le lapatinib /Tyverb®, une petite molécule inhibitrice de l’activité de HER2, peut être donné en association avec un traitement de chimiothérapie ou avec l’Herceptin® lui-même. Cette approche, où deux anti-HER2 sont associés, est basée sur le nouveau concept de double blocage.

Une approche similaire consiste à conjuguer l’action de deux anticorps. C’est le cas avec pertuzumab/Perjeta®, un anticorps qui se fixe également sur HER2. Aujourd’hui, il est combiné à l’Herceptin® et à de la chimiothérapie dans le traitement initial des cancers du sein métastatiques. Enfin, parmi ces nouveaux médicaments anti-HER2, le troisième est un anticorps conjugué trastuzumab – emtansine / Kadcyla®. Une chimiothérapie est greffée à l’Herceptin®, cheval de Troie qui la transporte directement dans la cellule malade. Ce traitement est administré pour traiter des cancers du sein métastatiques HER2-positifs, mais en échec d’Herceptin®.

Mais certaines tumeurs du sein, comme les cancers triples négatifs, ne bénéficient toujours pas de thérapies ciblées efficaces et impliquent de continuer les recherches. En effet, ils n’expriment ni les récepteurs hormonaux, ni la molécule HER2, qui les rendraient sensibles à une hormonothérapie ou au trastuzumab.

 

La biologie, outil d’aide à la désescalade thérapeutique pour les cancers du sein localisés

Grâce, entre autres, aux campagnes de dépistage, de plus en plus de cancers du sein sont détectés tôt, à un stade où la tumeur, peu développée, reste localisée, sans atteinte des ganglions axillaires (ganglions situés dans le creux de l’aisselle). Des cancers que, dans la plupart des cas, la médecine d’aujourd’hui sait guérir. Mais pour prévenir le risque de métastases, bien souvent, une chimiothérapie dite « adjuvante » est délivrée après le traitement local (chirurgie notamment).

Or toutes les patientes concernées par ce traitement adjuvant ne présentent pas les mêmes risques de rechute et de métastases. Au nom du risque de récidive de quelques-unes et du principe de précaution, beaucoup subissent donc une chimiothérapie, avec les impacts et les effets secondaires que l’on sait. Ce, alors que dans 70 % à 75 % des cas de cancer du sein localisé, il est possible de réduire ce risque de métastases avec un traitement anti-hormonal.

Comment différencier ces femmes en fonction du risque réel ? Et, dans un souci de désescalade thérapeutique et de mieux-être, ne prescrire une chimiothérapie adjuvante qu’à bon escient ?

De nouveaux outils, potentiels futurs facteurs pronostiques, sont maintenant disponibles. Il s’agit des signatures génomiques, combinaisons d’expressions de gènes. L’existence d’une signature de bon pronostic au sein de la tumeur opérée pourrait éviter une chimiothérapie adjuvante, lourde, coûteuse et dans ce cas inutile.

A l’évidence, en permettant de prédire le risque de rechute des malades opérées d’un cancer du sein localisé et donc ne prescrire une chimiothérapie adjuvante qu’aux femmes qui en ont vraiment besoin, cette nouvelle approche thérapeutique favoriserait la désescalade thérapeutique. L’Institut Paoli-Calmettes participe à des essais sur ce thème. Les résultats, attendus, s’ils parviennent à préciser les bonnes indications de chimiothérapie dans les cas à faible risque, auront un impact certain sur le quotidien d’un certain nombre de malades.